עושים ריסטארט לסרטן
פרופ’ גל מרקל, מנהל מרכז דוידוף בבילינסון, חוקר סרטן ויזם ביוטכנולוגיה: “לראשונה בעולם הראינו שניתן לאתחל את מערכת החיסון בגוף באמצעות החלפת חיידקי המעיים, ולהשיג תוצאה טיפולית מרשימה בחולים אונקולוגיים”
לפני כחמש שנים נרשמה פריצת דרך במלחמה בסרטן בזכות האימונותרפיה - טיפולים חדשים המגייסים את מערכת החיסון האנושית להילחם בגידול הסרטני. לראשונה, גידולים ממאירים כמו מלנומה וסרטן ריאות מתכווצים ונסוגים למשך שנים ואפילו נעלמים, באמצעות תרופות שתופעות הלוואי שלהן לרוב קשות פחות מהכימותרפיה. אחת משיטות האימונותרפיה, במיוחד בגידולים המטולוגיים, היא לבודד תאי מערכת חיסון מדם החולה, להעביר אותם תהליכי הנדסה גנטית ולהשיבם לגוף עם יכולות משופרות שמעודדות את מערכת החיסון לתקוף את הגידול ולהשמיד אותו. גם התרופות וגם הטיפול התאי הם מבטיחים מאוד, ומאפשרים לטפל כבר כיום ב-15 סוגים שונים של סרטן גרורתי.
התרופות האימונותרפיות כבר מצויות בסל הבריאות ועוזרות לרבים - אולם משיגות שיפור אצל כ-30 אחוז מהחולים בלבד, בעוד שבכ-70 אחוז הן לא אפקטיביות כלל. כלומר, יש לנו ביד טיפול שמניב תוצאות טובות ולעיתים מדהימות אצל חלק מהחולים - כביכול “גיים-צ’יינגר” אמיתי - אבל כזה שעדיין מפסיד את המשחק במרבית המקרים.
במחקר חדש שהתחלתי עוד בעבודתי בשיבא, ניסינו לחשוב אחרת ולייצר רפואה מותאמת אישית במהופך. אם התרופות עובדות רק בכשליש מהחולים, אולי מה שנדרש הוא לא לשנות את התרופה אלא “לשנות” את המטופל? השינוי שבחרנו לנסות הוא בפלורת חיידקי המעי - המיקרובַּיום. בפברואר 2021 פורסם בכתב העת Science מאמר המסכם את המחקר שהובלתי יחד עם ד”ר בן בורסי, במסגרת עבודת הדוקטורט של ד”ר ארז ברוך.
במסגרת המחקר השתלנו חיידקי מעי של חולי מלנומה גרורתית, שמחלתם נעלמה בתגובה לאימונותרפיה, בעשרה חולי מלנומה גרורתית שמחלתם גילתה עמידות לאותו לטיפול. לאחר ההשתלה וחידוש הטיפול האימונותרפי, גילינו אצל מרבית המטופלים שינויים דרסטיים - אתחול מחדש של פעילות חיסונית במערכת העיכול ושינויים מרשימים מאוד בתוך הגידול. בשלושה מהחולים השינויים באו לידי ביטוי גם בנסיגה קלינית של מחלתם: חולה אחד הגיב תגובה מלאה, וכבר שנתיים וחצי שהמחלה אצלו אינה פעילה. בשני חולים נוספים הושגה תגובה חלקית אבל משמעותית וממושכת.
זהו המחקר הקליני הראשון בעולם שהראה כי על ידי שילוב של השתלת חיידקי מעי עם אימונותרפיה במטופלים שמיצו קווי טיפול קודמים, ניתן לעורר פעילות חיסונית ברמת הגידול ולהשיג אחוזים מרשימים של תגובה קלינית ללא תופעות לוואי משמעותיות. למעשה, לראשונה בבני אדם, הראינו שניתן לתכנת מחדש את מערכת החיסון בגוף החולה באמצעות החלפת חיידקי המעיים - פרוצדורה שלא נוסתה עד כה באונקולוגיה - ולהשיג תוצאה טיפולית מרשימה כנגד הסרטן. ההליך הטיפולי של השתלת צואה הוא פשוט, זול, זמין ובטוח. הטיפול מתבצע בקולונוסקופיה רגילה או בבליעה של קפסולות חסרות טעם וריח, לטיפול כמעט שאין תופעות לוואי וניתן ליישמו בכל מקום בטווח מיידי.
ניסינו לחשוב על רפואה מותאמת אישית במהופך: אם התרופות עובדות רק בחלק מהחולים, אולי מה שנדרש הוא לא לשנות את התרופה אלא “לשנות” את המטופל
איך בעצם זה עובד? הפלורה הטבעית של החיידקים בגוף מהווה שלושה אחוזים ממשקלנו, וחיידקי המעי משפיעים על כל מערכת החיסון. כלומר, למיקרוביום יש יכולת לעצב את מערכת החיסון של הגוף. המחקר מראה שאם נשנה את המיקרוביום כולו, להרכב חיידקים שכבר הוכיח את עצמו במטופלים אחרים - נוכל לעזור לפחות לחלק מהחולים שבהם האימונותרפיה לא עבדה, תוך שימוש באותן תרופות, ללא צורך בפיתוח של תרופות חדשות.
אנו ממשיכים בכיוון מחקרי-טיפולי זה ובמסגרתו הקמנו את חברת “אלה תרפיוטיקס”, סטארט-אפ שינסה להפוך את המחקר לטיפול יישומי. אנו מנסים את הטיפול בקבוצה של 40 חולים, ביניהם גם חולי סרטן ריאות, ומקווים לפתח טכנולוגיה שהיא מעבר להשתלת צואה - הבנה מדויקת של השפעת חיידקי המעי על מטבוליטים בדם או על מולקולות שהם מייצרים.
במקביל, אנו בוחנים כיצד למנף ולהנגיש טיפול זה כבר במתכונתו הנוכחית בבילינסון, כמרכז הרפואי המוביל של כללית. הוכחנו שאפשר לשנות את החולה ולהתאים אותו לטיפול - בשורה של ממש לחולים שעד כה לא היה לנו מענה עבורם. הלוואי שזו תחילת הדרך שתוביל לניצחון על הסרטן.
רפואת הדור הבא - כבר ועכשיו
פרופ’ לינה באסל שלמון, מנהלת מכון רקנאטי לגנטיקה בבילינסון: “בדיקת ריצוף גנומי של העובר וההורים, הנעשית בזמן ההיריון כחלק מדיקור מי שפיר, מאתרת טעויות בדנ”א ומאפשרת למנוע לידת ילדים עם מחלות גנטיות קשות”
עד כמה ניתן לטפל במחלות גנטיות קיימות? התשובה היא שכמעט ולא. בהרבה מחלות גנטיות עיקר הנזק כבר נעשה בזמן התפתחות העובר, ולאחר הלידה הבעיה כבר עלולה להיות בלתי הפיכה. גם אם נמצא טיפולים גנטיים מדהימים, בחלק מהמחלות נוכל לתת אותם רק בשלב מאוחר מדי להשגת שינוי משמעותי.
הדגש בעולם הגנטיקה, אם כן, הוא על רתימת הידע למניעת מחלות לעתיד. אחרי שלמדנו לקרוא את הרצף הגנומי במלואו, מהר ובזול יחסית, המשימה הזאת אפשרית יותר מתמיד. כבר בשבוע 11 להיריון אנחנו יכולים לדגום חומר עוברי בבדיקת סיסי שליה, או לעשות זאת בשבוע 17 בבדיקת מי שפיר (בדיקות שגם כך נעשות בחלק גדול מההריונות) - לקחת בדיקת דם רגילה מההורים ולרצף את הגנום שלהם ושל העובר.
הריצוף מאפשר לנו לראות האם בשכפול הדנ”א חלה טעות שעלולה להיות קריטית, והאם לעובר יש בעיה גנטית שאין להורים. אנו מתמקדים באותן המחלות הנגרמות על ידי שינוי בודד בגן אחד, ומופיעות באחוז או שניים מכלל הלידות - בין השאר לקות שכלית קשה, אפילפסיה ומחלות ניוון שרירים. תיאורטית, אם כל אישה הרה הייתה עוברת בדיקת ריצוף גנום של העובר והשוואת רצף העובר מול רצף ההורים, היינו יכולים למנוע לידת ילדים עם אלפי מחלות גנטיות קשות.
אבל גם אם היה מימון והיענות לבדיקה גנטית רחבה של העובר אצל כל אישה בהיריון, עדיין קיים קושי בפענוח הנתונים: כשאנו קוראים את רצף גנום העובר ומוצאים שינויים רבים, האתגר הוא לאתר בדיוק את השינוי המסוים שגורם למחלה ואינו מייצג רצף תקין. לאחר הלידה קל יותר לגלות שגן מסוים גורם למחלה שאנו רואים בילד. בעובר, לעומת זאת, זה מורכב בהרבה: המידע המתקבל מהאולטרסאונד מוגבל, וקשה יותר לנתח שינויים גנטיים ולהחליט איזה שינוי גורם למחלה ואיזה לא.
יותר ויותר נשים מבקשות כיום לעבור את הבדיקה הזאת, שנקראת אקסום טריו, ובה אנו מרצפים את החלק המקודד לחלבונים של גנום האם, האב והעובר. המטרה היא למצוא מחלות גנטיות, אבל לא תמיד זה סיפור של שחור ולבן: לפעמים מוצאים בעיה שלא מוגדרת כקשה מאוד - זה מעלה התלבטות האם המצב מצדיק הפסקת היריון או לא. בחלק מהמקרים הבדיקה מאתרת שינוי שגורם למחלה אבל לא בטוח כלל שהיא תתבטא בילד במהלך חייו.
תיאורטית, אם כל אישה הרה שמעוניינת באבחון מחלות גנטיות עתידיות בעובר הייתה עוברת בדיקת אקסום-טריו, היינו יכולים למנוע לידת ילדים עם אלפי מחלות גנטיות
לסיכון הזה אנו קוראים “חדירות”: יש מחלות עם חדירות של 100 אחוז, אבל יש מחלות שהחדירות בהן היא 30 אחוז בלבד - כלומר, 70 אחוז מהעוברים עם השינוי הגנטי הזה יוולדו כאנשים בריאים.
בדיקת אקסום טריו היא דרך יחידה כיום למנוע מראש מחלות קשות. ועדיין, לא פעם עולה דילמה פילוסופית, מוסרית ואתית, מתי נכון להפסיק היריון. הבדיקה כלולה בסל הבריאות רק כשהיא מתבצעת לאחר הלידה, כאשר היכולת להשפיע על המחלה היא נמוכה בהרבה. גם כך, היא מאפשרת לתכנן את המשפחה לעתיד ולהבטיח שהמחלה התורשתית תיבלם, כל עוד אין מניעה להפסיק היריון מטעמי דת. ביצוע הבדיקה כבר בשלב ההיריון אינו נכלל בסל ועולה אלפי שקלים, אבל הבשורה היא שבידינו היכולת להעלים את רוב המחלות הגנטיות, כתלות במימון ובשאלות של אתיקה רפואית.
בישראל, שבה יש ביקוש חסר תקדים בעולם לבדיקות היריון, אנו צופים שהבדיקות האלה יהפכו עם הזמן למקובלות וימלאו תפקיד חשוב במניעת מחלות קשות - זאת, כמובן, לאחר שיסתיימו מחקרים לגבי יעילותן במניעת מחלות גנטיות שונות אל מול שכיחות המצבים שבהם לא תתקבל תשובה חד-משמעית.
“הבטן הרכה” של הקרוהן והקוליטיס
פרופ’ איריס דותן, מנהלת המערך לגסטרואנטרולוגיה במרכז רפואי רבין (בתי החולים בילינסון והשרון): “אנו מנסים להתאים לכל חולה טיפול תפור אישית, למנוע התקפים של מחלות מעי דלקתיות ובעתיד לבלום את התפרצותן אצל אנשים בסיכון”
הן אומנם לא קטלניות, אבל פוגעות באחד מכל כ-200 ישראלים וגורמות לסבל רב: מחלות מעי דלקתיות (Inflammatory Bowel Diseases, IBD) - קרוהן וקוליטיס כיבית, עשויות להוות נטל כבד על איכות חיי החולה ומשפחתו ועל כלכלת הבריאות. בישראל כ-46 אלף חולים במחלות מעי דלקתיות, רבים מהם צעירים. בצפון אמריקה בלבד, עלות המחלות האלה מגיעה לשבעה מיליארד דולר בשנה וכוללת עלויות אשפוז וטיפול, אובדן ימי עבודה, השלכות פסיכוסוציאליות, ניסויים קליניים, פיתוח תרופות ועוד. מחקרים שנעשו בארה”ב הראו שעלות הטיפול הישירה בחולה במחלת מעי דלקתית עשויה להגיע לכ-30 אלף דולר בשנה. כאשר מחלה כזאת מלווה גם במתח ודיכאון, גורמים שיש להם קשר הדוק למערכת העיכול, העלויות הללו עשויות לזנק פי שניים ויותר.
בשנים האחרונות יש התקדמות גדולה הן בתחום הריצוף הגנטי, המאפשר לרצף ביעילות דגימות מהמטופל (כמו דגימות DNA ורקמת מעי), הן ביישום שיטות של בינה מלאכותית ולמידת מכונה והן באסטרטגיות של טיוב הטיפול וגישה רב תחומית. התקדמות זו מאפשרת לנו כיום להביט קדימה בתקווה. אנו מאמינים שבתוך חמש עד עשר שנים נדע לא רק לטפל במחלות הללו טוב יותר, אלא גם לנבא את המהלך שלהן, ודרך אבחון מולקולרי וגישה מותאמת אישית אף להגיע לריפוי ולמניעת הופעתן בדורות הבאים. מחלות המעי הדלקתיות הן דוגמה למחלות מורכבות המשלבות
גורמים גנטיים, סביבתיים ואישיים. ב-20 השנים האחרונות נמצאו יותר מ-200 שינויים גנטיים המעורבים בגרימתן. אם בעבר הן נחשבו בעיקר למחלות יהודיות-אשכנזיות, כיום הן נפוצות במוצאים אתנים שונים ובמדינות מתפתחות רבות, ככל הנראה בשל גורמים סביבתיים כמו הרגלי תזונה מערבית, שינויים באורח החיים, סטרס, השפעות על חיידקי המעי וגורמים רבים אחרים.
כדי להבין את משמעות השינויים האלה ולדעת לחזות את מהלך המחלה ואת חומרתה, המחקר הרפואי נעזר כיום בפריצות דרך טכנולוגיות שכוללות יכולות אנליטיות מתקדמות של חומר ביולוגי, כישורי מחשוב, למידת מכונה, אלגוריתמיקה ברמה גבוהה והתקדמות ביומולקולרית משמעותית. באמצעות התקדמויות אלו אנו מביטים על נתוני omics (הכוללים מידע גנומי ומידע פונקציונלי ברמת החלבון), על המיקרוביום (הרכב החיידקים בגופנו), על מטבוליטים שונים בדם ובצואה ועל אינספור שינויים - ותוך שימוש ביכולות חישוביות, מסוגלים לזהות בעיות ולחפש להן מענה תפור אישית לחולה.
במחקר שאנו מובילים בבילינסון ובמחקרים רבים נוספים בעולם, אנחנו מנסים לא רק לטפל בהתקף של מחלה פעילה אלא למנוע התקפים עתידיים ולבלום אפשרות של התפרצות המחלה בשלבים
התקווה היא שבעשור הקרוב נצליח להפחית דרמטית את התחלואה במחלות מעי דלקתיות, אולי אפילו עד כדי ריפוי ומניעה, ולהביא בכך בשורה למיליוני חולים ומשפחות
מוקדמים ובאוכלוסיות בסיכון. כבר היום אנו יודעים לזהות באופן מדויק למדי, אילו מהחולים עתידים להיות בסיכון יותר מאחרים. מכך, ניתן לגזור את אסטרטגיית הטיפול ואת סוגי התרופות המומלצות, ולהתאים טיפול אישי ויישומי לחולה תוך שילוב תובנות מהמעבדה הבסיסית ומהחיים הקליניים היומיומיים. החזון הוא שנוכל לנבא לגבי מטופל מסוים את מהלך מחלתו, להתאים את מנגנון התרופה הרלבנטי עבורו, ליישם שימושים חדשים לתרופות קיימות ולחזות כיצד יגיב החולה לתרופה מסוימת, וכך להתאים את מעטפת הטיפול האופטימלי כולל התייחסות אישית לגורמים גנטיים, תזונתיים, סביבתיים ופסיכוסוציאליים. למחקר שאנו מנהלים בבילינסון שותפים מרכזים רפואיים נוספים בארץ, חוקרים מאוניברסיטת תל אביב ואוניברסיטאות מובילות בעולם. החזון שלי הוא שבעשור הקרוב נצליח להפחית דרמטית את התחלואה במחלות מעי דלקתיות ולהביא בשורה ורווחה לחולים שלנו ולמשפחותיהם, כמו גם למיליוני חולים בעולם.
עוד במוסף
